近日，北京航空航天大学医学科学与工程学院杨昀副教授、国家纳米科学中心梁兴杰教授和中日友好医院肖飞副主任团队在 Nature Communications 发表了一篇题为“Oral delivery of therapeutic proteins by engineered bacterial type zero secretion system”的重要成果。艾锐PolarSIM助力科学家在口服治疗蛋白递送技术领域取得重大进展，该研究通过工程益生菌零型分泌系统（T0SS），成功实现了治疗蛋白的高效口服递送，为多种代谢性疾病的临床治疗提供了新的策略和工具。

研究背景

    口服给药因其非侵入性、患者依从性高和便利性等优点，一直是药物递送领域的理想方式。然而，由于治疗蛋白在消化道中易被降解、结构不稳定且难以穿透肠道上皮屏障，目前临床上获批的口服治疗蛋白寥寥无几。如何开发出能够克服胃肠道生理屏障的口服蛋白递送系统，成为当前亟待解决的科学问题。

主要发现

    研究团队巧妙地利用了工程化大肠杆菌Nissle 1917（EcN）的外膜囊泡（OMVs）作为载体，通过改造其零型分泌系统（T0SS），实现了治疗蛋白的高效封装和递送。研究发现，EcN产生的OMVs能够穿透完整的肠道上皮屏障进入血液循环，并且这一过程涉及胞吞作用和依赖于动力蛋白的途径。通过在EcN中内源性装载多种酶类蛋白，研究团队成功构建了一种能够稳定催化多种解毒反应的口服蛋白递送系统。

    在高尿酸血症小鼠模型中，研究团队以尿酸酶递送为例，证明了工程化EcN的治疗效果显著优于传统直接蛋白分泌系统。此外，该系统还能有效降解人血清样本中的循环尿酸或乳酸，展现了其在临床治疗代谢性疾病方面的巨大潜力。

临床应用前景

    该研究不仅在动物模型中验证了其治疗效果，还通过临床样本实验，进一步证明了其在降解人体血液中代谢产物方面的高效性和特异性。这一成果为开发新型口服蛋白药物提供了有力的技术支持，有望在高尿酸血症、乳酸酸中毒等多种代谢性疾病的治疗中发挥重要作用。

PolarSIM系统在本文中的主要作用

    PolarSIM用于拍摄标记有荧光蛋白（如GFP或RFP）的外膜囊泡（OMVs）的超分辨图像。

    Fig. 2 The synthetic EcN outfitted with modified T0SS can secrete proteinloaded OMVs with high encapsulation ratio and package multiple distinct cargos in individual OMVs. f Engineered OMVs were able to simultaneously encapsulate GFP and RFP in individual OMVs, as visualized via Polar-SIM super-resolution microscope. Scale bar=2 μm

    图2 经修饰的T0SS修饰后的EcN可分泌高包封率的载蛋白OMV，并可将多种不同的货物包装在单个OMV中。f. 通过Polar-SIM超分辨显微镜观察，工程化的OMV能够同时将GFP和RFP包封在单个OMV中。比例尺=2 μm

    Supplementary Fig. 2 Images of GFP-loaded OMVs and RFP-loaded OMVs visualized by a Polar-SIM super-resolution microscope. The GFP-loaded OMVs are indicated as “OMVGFP”, and the RFP-loaded OMVs are indicated as “OMVRFP”. Scale bar=2 μm.

    补充图2通过Polar-SIM超分辨率显微镜可视化的GFP负载的OMV和RFP负载的OMV的图像。GFP负载的OMV表示为“OMVGFP”，RFP负载的OMV表示为“OMVRFP”。比例尺=2 μm。

    Supplementary Fig. 3 Images of GFP-loaded OMVs and GFP-loaded OMVs stained with EVMembrane Red visualized via a Polar-SIM super-resolution microscope. GFP-loaded OMVs are indicated as “OMVGFP”, and GFP-loaded OMVs stained with EVMembrane Red are indicated as “EVMembrane Red-labeled OMVGFP”. Three sets of “EVMembrane Red-labeled OMVGFP” were provided to demonstrate that all the GFP-loaded OMVs stained with EVMembrane Red simultaneously presented GFP signals. Scale bar=2 μm.

    补充图3通过Polar-SIM超分辨率显微镜观察的GFP负载的OMV和用EVMembrane Red染色的GFP负载的OMV的图像。负载GFP的OMV表示为“OMVGFP”，用EVMembrane Red染色的负载GFP的OMV表示为“EVMembrane Red标记的OMVGFP”。提供三组“EVMembrane Red标记的OMVGFP”以证明用EVMembrane Red染色的所有负载GFP的OMV同时呈现GFP信号。比例尺=2 μm。

    Supplementary Fig. 4 Engineered OMVs were able to simultaneously encapsulate GFP and RFP in individual OMVs, as visualized via Polar-SIM super-resolution microscope. Scale bar=2 μm.

    补充图4如通过Polar-SIM超分辨率显微镜观察到的，工程化的OMV能够在单独的OMV中同时包封GFP和RFP。比例尺=2 μm。

结语

   我们对北京航空航天大学、国家纳米科学中心和中日友好医院团队合作完成的这一成果表示热烈祝贺。

原文

https://www.nature.com/articles/s41467-025-57153-6